[바이오 위클리] 유전자 치료제 전달 기술 AAV…아바타 테라퓨틱스

■ 이성규 / 과학뉴스팀 기자

■ 조승희 / 아바타 테라퓨틱스 대표이사

[앵커]
병을 일으키는 비정상적인 유전자를 정상 유전자로 바꾼다면 완치를 기대할 수 있을 텐데요. 이런 식으로 유전자를 치료제로 이용하기 위해선 치료용 유전자를 목표 세포에 효과적으로 전달하는 기술이 중요합니다.

오늘 바이오 위클리에서는 치료용 유전자의 전달체로 이용되는 아데노 관련 바이러스, 즉 AAV를 업그레이드하는 기술을 개발하는 아바타 테라퓨틱스의 조승희 대표, 또 이 회사를 취재한 이성규 기자 두 분과 함께 자세한 내용, 이야기 나눠보겠습니다. 어서 오세요.

[인터뷰]
안녕하십니까.

[기자]
안녕하세요.

[앵커]
본격적인 질문에 앞서서 우선 유전자 치료제가 정확히 어떤 것인지부터 설명해주시죠?

[기자]
유전자 치료제는 말 그대로 유전자를 치료 물질로 이용하는 개념의 치료제를 말하는데요. 질병 가운데에는 병의 원인이 유전자의 이상에 있는 질병들이 많이 있죠. 대표적으로 유전 질환 이런 걸 꼽을 수 있는데, 유전자 치료제는 고장이 난 유전자를 정상 유전자로 바꿔주거나 교정하는 방식의 치료입니다.

유전자를 치료제로 이용하기 위해서는 치료용 유전자를 세포 내로 전달하는 일종의 전달체가 필요한데. 전달체로 주목받는 것이 인체에 해가 없는 특정 바이러스들이거든요. 그런 바이러스 가운데 유전자 치료제로 많이 쓰이는 게 아데노 관련 바이러스라고 영어로 AAV라고 하는 그런 거거든요.

해외에서는 AAV를 전달체로 이용하는 유전자 치료제가 4개 정도 승인이 됐었고요. 승인이 된 유전자 치료제들은 모두 자연 상태의 AAV를 그대로 사용하기 때문에 전달 효율이 떨어지고 간에서 독성이 있는 부작용 문제가 있었어요.

해외에서 이런 자연 상태의 AAV를 좀 더 효율이 좋고 부작용이 적은 그런 성능이 좋은 AAV를 개발하려는 연구가 진행이 되고 있고, 오늘 출연하는 아바타 테라퓨틱스는 업그레이드된 AAV를 만드는 바이오 기업입니다.

[앵커]
그러니까 아바타 테라퓨틱스가 자연 상태의 AAV를 업그레이드 AAV로 개발하는 업체다 이런 설명이신 거 같은데요. AAV 다소 용어가 다소 낯설게 느껴지거든요. 아데노 관련 바이러스(AAV) 정확히 어떤 바이러스입니까?

[인터뷰]
AAV는 자연계에 존재하는 바이러스로써, 과학자들이 아데노 바이러스를 연구하다가 발견한 인체에 해롭지 않은 바이러스입니다. 현재 임상에 활용되는 AAV 바이러스는 대략 13개 정도인데 그것들이 전부 다 학계에 보고된 바 있습니다. 이 바이러스는 또 다른 바이러스의 도움 없이는 증폭할 수 없는, 즉 복제가 불가한 바이러스입니다. 그렇기 때문에 안전합니다.

또 혈청형에 따라 다르지만, 대략 전체 인구의 30에서 60% 정도가 AAV를 가지고 살고 있어서 인체에 해가 없다고 볼 수가 있습니다. 저희 과학자들은 자연계에 존재하는 이러한 AAV의 유전자를 가공하여 치료제에 적합하게 쓰고 있고 그것을 재조합 AAV 또는 recombinant AAV라고 부릅니다. 재조합 AAV는 치료 유전자와 이 유전자를 보호하는 바이러스 껍데기로 구성돼 있습니다.

[기자]
AAV 아데노 바이러스에 관해서 대략적으로 설명해주셨는데, 아데노 관련 바이러스하고 비슷한 바이러스가 아데노 바이러스라는 게 있잖아요. 아스트라제네카가 만든 코로나19 백신에도 쓰였던 백신이잖아요, 아데노 관련 바이러스는 아데노 바이러스와는 어떻게 다른 건가요?

[인터뷰]
제가 다른 점을 좀 설명을 드리겠습니다. 우선 아데노 바이러스는 AAV보다 지름이 약 4배 정도 크고, 강한 면역반응을 일으킵니다. 이 부분이 백신으로써 활용되는 특성입니다. 그러나 아데노 바이러스는 치료 유전자의 발현 기간이 4주 이내로써, 장기적인 유전자의 발현이 요구되는 희소질환 치료 목적에는 맞지 않습니다. 또 암과 같은 치료제에도 맞지 않습니다.

따라서 아데노 바이러스는 AAV와 다르게 세포 특이성이 없이 전신에 넓게 영향을 미치기 때문에 고용량 투여가 필요한 희소질환 치료제로 사용될 경우 독성의 문제가 있고요. 이에 비해 AAV는 혈청형에 따른 기초적인 기관과 세포 특이성이 존재하므로 고용량 투여 시에도 상대적으로 안전한 그런 장점이 있습니다. 현재 개발돼 임상에 들어간 유전자 치료제 중 절반 이상이 AAV를 전달체로 사용하고 있습니다.

[기자]
네, 치료 목적으로는 아데노 바이러스보다 아데노 관련 바이러스가 더 적합하다라는 설명인데요. 1회 치료 비용이 20억 원에 달하는 졸겐스마라는 유전자 치료제, 유전자 치료제에도 AAV가 쓰였잖아요. 구체적으로 어떤 역할을 하는 건가요?

[인터뷰]
유전자 치료제라는 것은 다양한 치료전략을 담고 있는 치료 유전자 즉 유전자를 증폭하거나 교정하는 설계도를 인체 세포 안으로 전달해 DNA 수준에서 병의 진행을 정지하거나 완치를 목표로 하는 물질입니다. 치료 유전자의 전달을 통해 가능한 치료 전략은 결함 유전자의 보충, 편집, 소거 등이 있습니다.

SMA라는 질병, 척수성근위축증은 태어나면서부터 특정 유전자의 결함으로 신경계통에 문제가 발생해 출생 후 1년 이내에 몸을 가누지 못하고 사망하는 심각한 유전병입니다. 졸젠스마는 방금 말씀드린 치료 전략 중 결함유전자의 보충 전략을 활용한 유전자 치료제로써 SMN1 이라는 유전자를 포함한 치료 유전자를 AAV를 통해 전달을 합니다. 이렇게 치료 유전자가 전달되면 SMA 즉 spinal muscular atrophy라는 증상이 개선됩니다.

[기자]
유전자 치료제 졸겐스마를 사례로 설명을 해 주셨는데, 여기에 쓰였던 AAV가 승인도 됐지마는 어떤 자연 상태로 인해서 한계가 있다면서요?

[인터뷰]
네, 한계가 있습니다. 그동안 제품화가 된 AAV 유전자 치료제는 총 4개가 있습니다. 모두 자연계에 존재하는 AAV를 활용한 것입니다. 2016년에 출시된 글리베라는 AAV1 즉 혈청형 1번 타입을 활용을 하였고요, 2017년에 출시된 럭스터나는 AAV2번, 2019년도에 시장에 나온 졸겐스마는 AAV9번, 2022년도에 출시된 업스탄자는 AAV2번이라는 자연계에 존재하는 AAV를 활용합니다.

그러나 위의 자연계에 존재하는 AAV는 인체 내의 목표로 한 특정한 세포에만 표적을 하지 않기 때문에, 간과 같은 기관에도 전달이 됩니다. 이로 인해 고용량 투여를 할 경우에는 간 독성 같은 부작용이 발생할 수도 있고, 많은 임상에서의 실패들이 있었습니다.

또 인체 내의 면역시스템인 항체에 자연계 AAV가 인지되기 때문에 중화가 됩니다. 그렇기 때문에 약효가 떨어지는 단점도 존재합니다. 따라서 고용량 투여와 면역억제 요법이 필요한 경우도 있는데, 이러한 이유로 치료비용이 천문학적으로 늘어나게 됩니다.

[앵커]
그런 이유로 자연계 AAV를 개량한 바이러스를 개발하고 있다라는 말씀이신 건데요. 이성규 기자가 현장을 직접 다녀왔습니다. 영상 보고 질문 이어가겠습니다.

[기자]
이게 어떤 데이터를 보여주는 건가요?

[최현재 / 아바타 테라퓨틱스 팀장 : 이 데이터는 초원심분리기(울트라 센트리퓨즈)라는 장비로 AAV를 정제한 거고요. 이 밴드는 AAV의 순도 정도를 나타내는 겁니다.]

[기자]
이 밴드 상에서 어느 게 순도가 좋은 건가요?

[최현재 / 아바타 테라퓨틱스 팀장 : 앞에서 보는 것처럼 3가지 밴드가 진하게 나와야 순도가 좋다고 말할 수 있고요.]

[기자]
이 실험실이 AAV, 바이러스를 연구하고 다루잖아요, 바이러스다 보니까 감염 위험은 없나요?

[최현재 / 아바타 테라퓨틱스 팀장 : 저희가 쓰는 바이러스는 감염도가 높지 않아서 매우 안전하다고 볼 수 있습니다.]

[기자]
아바타 테라퓨틱스는 AAV의 단점을 극복하기 위해서 엔지니어링한 업그레이드 AAV를 개발하고 있잖아요. 구체적으로 어떤 내용인가요?

[인터뷰]
엔지니어링에 대한 이야기를 하기 위해서 우선 저희는 AAV 분야에서 저용량 투여로도 약효를 낼 수 있게 사람 체내의 항체에 인지가 덜 되는 면역회피 AAV를 설계하고 있습니다. 동시에 저희가 표적으로 하는 신경세포에 더 잘 전달되면서 간에는 전달이 덜 되게 설계함으로써 off target 효과를 줄이고자 노력하고 있습니다.

또 치료 유전자의 일부 구성물질인 프로모터 부위를 범용 프로모터에서 세포 특이성을 가지고 있는 프로모터로 교체하는 업무를 진행하고 있습니다.

[기자]
프로모터라고 말씀해주셨는데 이게 사실 어려운 용어거든요. 쉽게 설명을 해주시죠.

[인터뷰]
프로모터라는 거는 치료 유전자 백터 안에서 있는 유전자의 일부로서 치료 유전자의 발현 정도 발현의 강도를 조절하는 어떤 DNA의 일부 파트라고 볼 수가 있습니다. 그것들을 통해서 약효를 스위치처럼 조절을 하는 겁니다.

[기자]
좋은 프로모터를 달면은 더 좋은 약효를 낼 수 있다. 이렇게 이해할 수 있는 거죠?

[인터뷰]
그래서 아까 말씀드린 위에 구성요소들 프로모토와 캡시드 이런 것들을 같이 저희의 아바타 테라퓨틱스만의 미케니컬 모델링을 기반으로 한 그런 공정 기술과 결합을 해서 시너지를 일으켜서 저희가 약효는 높으면서 단가는 저렴한 치료제 생산에 도움이 될 것으로 물질들을 기대하면서 생산을 하고 있습니다.


[앵커]
아바타 테라퓨틱스 회사의 궁극적인 비전이랄까 향후 발전 방향은 어떨까요?

[인터뷰]
아직 희소질환에 더욱 적합한 유전자 치료제라는 약물이 근래에 주목을 받는 이유에는 두 가지가 있다고 생각을 합니다. 첫 번째는 생명의 청사진이라고 할 수 있는 유전자 수준에서 약물이 작동해 질병의 근본원인을 해결한다는 측면이 있습니다. 두 번째는 유전자 치료제에서 파생된 정밀 의학의 개념이 파킨슨병이나 암과 같은 common disease로의 적용 가능성에 있습니다.

두 번째 이유에서 저희의 발전방향을 유추해볼 수 있습니다. 즉 저희 아바타 테라퓨틱스는 유전자 치료제 회사로써 환자 개개인의 유전자 스크리닝, 그리고 맞춤형 약물의 설계, 생산 그리고 그것들을 최단기간에 최소비용으로 종료함으로써 환자의 건강과 국가건강보험 재정의 건전성에 이바지하는 것을 목표로 하고 있습니다.

[앵커]
유전 질환을 유전자를 교체하거나 치료를 해서 근본적으로 병을 정복할 수 있다면 정말 획기적인 변화가 기대가 되는데요. 마지막으로 국내 바이오 산업 발전을 위해서 대표님께서 제언하실 말씀이 있을까요?

[인터뷰]
국내 바이오 산업을 발전을 위해서 감히 한 말씀 드리자면, 우선 제약 바이오 산업, 특히 유전자 치료제 산업은 한국과 같이 기계, 소재, 전자, IT 등의 기초가 튼튼한 국가에서 형성될 수 있는 산업이라는 점입니다.

이 말은 바이오 산업이 규모의 경제가 되면 각각의 산업계에 파급력이 발생하여 서로 시너지를 일으킬 수 있다는 의미로써, 바이오 산업이 발전하면 산업 각 분야가 시너지를 일으키며 발전을 할 것입니다.

바이오 산업의 정부 정책이나 민간 투자도 기존의 발달한 산업과 제약 바이오산업과의 연계를 좀 더 정밀히 연구해 효율적이고 장기적인 산업 육성정책이 나올 것으로 기대하고 있습니다.

[앵커]
AAV를 활용한 유전자 치료제 전달 기술이 더 고도화가 돼서, 많은 환자들에게 도움이 될 수 있었으면 좋겠습니다. 오늘 말씀 고맙습니다. 아바타 테라퓨틱스 조승희 대표이사 그리고 이성규 기자와 함께했습니다. 고맙습니다.

YTN 사이언스 이성규 (sklee95@ytn.co.kr)